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特发性矮身高(特发性矮身材)治疗方案研究

摘要

    特发性矮身高是儿科内分泌学范畴内重要的临床实体,在适当评价之后对这些病人可以考虑多种治疗干涉。应进一步的研究与开发,以最佳化这类儿童的处理,保证治疗的安全性和效果。
    在一项特发性矮身高童的纵断研究中,骨龄延迟对预测的准确性产生了影响,骨龄延迟2岁左右的儿童平均身高接近预测的身高,而骨龄未延迟儿童的成年身高明显超过最初预测的成年身高,如果骨龄延迟在2岁以上,成年身高显著地低于预测身高。

关键词:特发性矮身高

文章作者:本站原创
作者单位:金硕软件
录入日期:2010/6/27

合成类固醇

    几项对照研究曾经证明氧雄龙在短期内可以增加身高速度,但未能增加预测成年身高的测量结果。使用低剂量的睾酮可以使短期线性生长加速,而且骨龄不会增加或增加很小,同时成年身高潜力下降也比较小。虽然这两种药物在轻度至中度矮身高儿童身上有作用,但睾酮最适合于成年身高预测在正常范围内的体质性生长和青春期延迟男孩的治疗。虽然氧雄龙口服很方便,但具有弱雄性和带来肝中毒的可能性。

IGF-I

     在美国、日本和欧洲,批准IGF-I用于GH(生长激素)分泌正常而严重IGF缺乏(或GH不敏感性)矮身高的治疗。在对GH治疗无反应的特发性矮身高儿童,还缺乏足够证据显示IGF-I治疗时安全和有效的。

GnRH类似物(GnRHa)

    一般不推荐GnRHa治疗。GnRHa潜在副作用的问题已经引起关注,包括对短期骨矿物质密度和对延迟青春期的心理学后果的影响。但是,如果应用GnRHa至少3年,GnRHa与GH结合有潜在的治疗价值。

芳香化酶抑制剂

    在雄性激素存在情况下,芳香化酶抑制剂可能促进身高增长,然而由于雌性激素生成受到抑制会减慢骨龄增长。对于男性特发性矮身高,已经证明能够增加预测成年身高的结果,但尚无成年身高的数据。对于女性特发性矮身高,还没有充分的数据证明应用芳香化酶抑制剂的效果,同时芳香化酶抑制剂在ISS男性的长期有效性和安全性也尚未得到证明。目前正在进行的GH与芳香化酶抑制剂结合治疗的研究证明,至少2年的结合治疗减慢了骨龄的加速,增加了预测成年身高的预测结果。但仍然需要对这些病人的长期跟踪。

不同亚型病人的治疗方法

    在骨龄和青春期明显延迟、身高大于-2.5 SDS的CDGP(体质性生长和青春期延迟)儿童中,男孩适合以睾酮治疗,这种临床现象远比女孩更普遍。在晚熟的女孩,理论上可以低剂量的雌二醇,但是还没有研究论文支持这种应用。在非CDGP的ISS儿童,可考虑以GH治疗。

预测身高在GH治疗的作用

    对于个体来说,预测的成年身高可能是不准确的,但和其他标准(家族青春期史和父母身高中值靶身高)一起有助于决定是否使用GH治疗。在一项ISS儿童的纵断研究中,骨龄延迟对预测的准确性产生了影响,骨龄延迟2岁左右的儿童平均身高接近预测的身高,而骨龄未延迟儿童的成年身高明显超过最初预测的成年身高,如果骨龄延迟在2岁以上,成年身高显著地低于预测身高。

现身高在GH治疗的作用

    儿童身高越矮,越要考虑GH治疗。美国食品和药物管理局(FDA)批准的美国(和7个其他国家)界值点为-2.25 SDS,而其他国家提出了较低的界值点。某些专家认为,身高低于-2 SDS,并低于父母身高中值靶身高2.0 SDS的儿童、和/或预测身高低于-2.0 SDS的儿童应批准考虑治疗。

GH治疗效果的预测

    对于个体病人,提示GH治疗第一年生长反应良好的特征包括身高SDS变化在0.3-0.5以上、第一年身高速度的增加在3cm/yr以上、或身高速度SDS大于+1。使用数学模型可估价所选择的剂量进行治疗后的效果。

GH治疗的监测

    在GH治疗期间连续IGF-I监测已被推荐为调整GH剂量的手段。

评价GH治疗效果的指标

    短期治疗效果(例如2年)的测量必须要考虑个体病人的年龄、青春期状态和生长延迟的程度。在大部分ISS儿童,身高SDS的变化是最好的生长反应指标。但是在评价生长反应中以病人临床状况来解释时,身高速度、身高速度SDS以及身高速度的变化(cm/yr或SDS)更有作用。确定治疗效果良好的长期参数包括成年身高SDS、成年身高SDS减去开始治疗时的身高SDS、成年身高减去预测成年身高、成年身高减去靶身高。

ISS儿童GH的治疗效果

    GH治疗(平均持续时间4-7年)ISS儿童成年身高平均增高在3.5-7.5cm。

    生长反应高度随剂量的变化而变化。值得注意的时,增大 GH剂量(>53ug/kg·d)可能加速骨龄的增长和提前青春期开始的年龄。年龄较小或体重较大的儿童、接受较高GH剂量的儿童、以及相对于靶身高最矮的儿童有最好的生长反应,这些因素解释了生长反应方差的40%左右。治疗后的成年身高受到开始治疗年龄的影响,同时受到父母身高中值靶身高、开始治疗时身高、骨龄延迟、GH治疗第一年反应的影响。

ISS儿童GH治疗的有效性和安全性的监测

    对GH治疗的儿童,应当以3-6个月的间隔监测身高、体重、青春期发育以及副作用。在随访期间,规律地监测脊柱侧凸、扁桃体肥大、视神经乳头水肿、股骨头骨骺滑脱,并应作为常规身体检查的一部分。建议在1年后计算身高速度SDS以及身高SDS变化,以评价对治疗的生长反应。应当规律地评价青春期发育等级,定期评价骨龄和身高预测、考虑是否需要修改青春期速度的干涉。IGF-I水平可能有助于指导GH剂量的调整,但异常升高的IGF-I水平的意义仍然未知。虽然还没有以GH治疗的ISS病人血糖升高的案例,可是关于是否需要常规监测糖代谢的问题存在有争论。

GH治疗调整策略

    GH治疗剂量通常按体重来选择和调整。如果认为生长反应不合适,可以增加GH剂量。生长预测模型可改善GH剂量策略。IGF-I水平有助于估价顺应性和GH敏感性,持续升高的IGF-I水平可能提示应减小GH剂量。最近,关于根据IGF调整ISS儿童治疗剂量的研究证实,选择较高的IGF-I目标,增加了病人的短期生长,但是这个策略的安全性、成本效率、或成年身高尚未在长期研究中得到验证。

增加青春期调节剂

    如上所述,如果青春期开始时身高预测在-2.0 SDS,可考虑增加GnRHa。对于男性,可选择芳香化酶抑制剂。但是,现在尚无这些干涉的长期有效性和安全性的资料。对于女孩,建议不使用芳香化酶抑制剂。

GH治疗的持续时间

    关于GH治疗持续时间的观点有两种。一种观点认为,在达到接近成年身高时停止治疗(身高速度<2 cm/yr或骨龄男>16岁、女>14岁);另外一种观点认为,在身高达到正常成年身高范围内(在-2 SDS以上)或达到参考成年人群的其它界值点(例如,澳大利亚,10th百分位数;其它,50th百分位数)时停止治疗。停止治疗受到病人/家庭对治疗结果的满意程度、或当前的成本效益分析、或其它原因儿童要求停止的影响。

GH的可能副作用

    以GH治疗ISS儿童的可能副作用与报告的其它适应症儿童相似。但是,不利事件的发生率普遍较少,尚无关于长期副作用的报告。建议治疗后的监测重点在癌症的发生和代谢方面的疾病。

GH无反应性的确定

    以GH治疗ISS的期望结果是身高SDS和身高速度的增长,以致成年身高的增长。因为GH反应是连续的,所以无反应性的确定是武断的。判断第一年生长反应效果的标准包括身高速度SDS,或身高SDS变化(依年龄而不同)。确定GH治疗失败的方法包括预测模型和特定年龄、性别的生长反应图表。如果生长反应低并确证了顺应性后,在选项中可选择增加GH剂量。可使用IGF-I值估价顺应性和对GH的敏感性。如果在1-2年后并应用了较高的GH剂量,生长速度仍然不适当,那么应当停止GH治疗,可接受其它可供选择的治疗。

研究方向

    关于ISS儿童处理的研究应当包括三个主要方面。第一是改进诊断手段,对同属于ISS定义的不同亚群及其对治疗的反应分类。这将包括分子遗传学、表达蛋白质组学、药物遗传学、更好的GH和IGF-I敏感性测量方法,以及改善预测模型的研究。第二方面应包括社会心理学手段、干涉与后果的研究。第三方面是进行使用附加的药理学干涉,例如GH与GnRHa、芳香化酶抑制剂、或IGF-I结合治疗的完全对照研究。

结论

    ISS是儿科内分泌学范畴内重要的临床实体,在适当评价之后对这些病人可以考虑多种治疗干涉。应进一步的研究与开发,以最佳化这类儿童的处理,保证治疗的安全性和效果。

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